表达水平较赫赛汀敏感株要高等研究发现将曲妥珠单抗耐药细胞株的 基因敲除后 可增强细胞对曲妥珠单抗的敏感性【 。三、以死亡

作者:6up  来源:6up扑克  时间:2020-06-16 12:42  点击:

  表达水平较赫赛汀敏感株要高等研究发现将曲妥珠单抗耐药细胞株的 基因敲除后 可增强细胞对曲妥珠单抗的敏感性【 。三、以死亡受体为靶点的分子靶向治疗耐药机制死亡受体 是细胞上的一类跨膜蛋白 它们通过与死亡配体结合而诱导细胞发生凋亡。死亡受体属肿瘤坏死因子受体基因超家族成员 其胞外区都有富含半胱氨酸的区域

  表达水平较赫赛汀敏感株要高等研究发现将曲妥珠单抗耐药细胞株的 基因敲除后 可增强细胞对曲妥珠单抗的敏感性【 。三、以死亡受体为靶点的分子靶向治疗耐药机制死亡受体 是细胞上的一类跨膜蛋白 它们通过与死亡配体结合而诱导细胞发生凋亡。死亡受体属肿瘤坏死因子受体基因超家族成员 其胞外区都有富含半胱氨酸的区域 胞质区有一由同源氨基酸残基构成的结构 具有蛋白水解功能称为死亡区域 使死亡信号得以进一步传递启动凋亡。目前已知的死亡受体有 因会激活核因子而产生严重的炎症反应 由于肝组织表达高水平的 所以 的应用会引起致命的肝损伤 这二者的毒副作用限制了其在肿瘤临床治疗上的应用。而 因可特异性地诱导肿瘤细胞发生凋亡 而对 下常细胞没有毒性 使其成为研究的热点 现已进入 期临床试验阶段。但越来越多的研究表明 包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞对 存在不同程度的耐药 研究 耐药的机制 探索逆转 耐药的新措施 可为 的临床应用提供理论依据。现将 耐药的主要机制综述如下 、死亡受体和诱骗受体 的表达量早期学者们猜测 肿瘤细胞表面有死亡受体 而正常细胞表面没有死亡受体仅有诱骗受体 因此可对肿瘤细胞发挥诱导凋亡作用 而对正常细胞则无凋亡诱导作用。然而随着研究的深入 发现 不仅表达于正常细胞表面【 也表达于肿瘤细胞表面 等【驯提出 细胞对 诱导凋亡的敏感性与 在细胞膜上的相对表达量有关亦即 表达的比值在一定程度上决定了肿瘤细胞对的敏感性。 抑制因子与激动凶子家族蛋白是 的抑制因子 结合抑制其活化 阻止 分子瀑布级联反应的进一步扩大 从而抑制细胞凋亡的发生【 因此 蛋白表达水平越高 细胞对 的敏感性越低。报道显示 低表达的肿瘤细胞内转染基因后 细胞对 的敏感性明显降低【 破坏编码 的基因可提高肿瘤细胞对 的敏感性。 是一种与 具有同源性的蛋白质但缺乏 接触反应位点 不能参与 分子的瀑布级联反应。 一端可与 结合 另一端与 结合 从而阻止 的结合抑制 的激活使凋亡信号无法向下传递 从而抑制 诱导的细胞凋亡 大量实验均证实 的表达在对 敏感性不同的细胞株之间存在差异 不敏感的细胞株的表达高 而对 敏感细胞株 的表达微弱 甚至缺失【 表达水平的比值决定了肿瘤细胞对的敏感性。采用 技术抑制肿瘤细胞内 表达可逆转 耐药 而将表达 的质粒转染 敏感细胞株 则可诱导 耐药【 。因此细胞内 表达下调时 细胞对 的敏感性增强 反之 则细胞对 敏感性减弱。 的激动因子。向白血病细胞中转染 基因后可增强细胞对 的敏感性【 。在线粒体依赖凋亡途径中 死亡受体膜被破坏后 与细胞色素 一起从线粒体释放出来 蛋白结合从而将 蛋白结合的状态解离出来游离的 在细胞色素的作用下被活化 启动细胞凋亡。 蛋白家族基因家族可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白 抗凋亡蛋白包括 。抗凋亡蛋白通过与促凋亡蛋白的结构域结合 抑制氧活性物质的产生 从而使线粒体膜电位保持稳定 保护线粒体膜的完整性。当抗凋亡蛋白缺乏或缺陷时 在线粒体外膜上形成寡聚物进而破坏线粒体外膜的完整性 和细胞色素等从线粒体内释放出来 进而促进细胞凋亡【 。有学者发现 表达的上调会减弱肿瘤细胞对的敏感性 故认为其可以抑制 诱导的凋亡。 】研究发现不仅可在线粒体水平抑制细胞凋亡 在线粒体的上下游水平同样可抑制凋亡的发生 然而也有学者提出 并非阻止 诱导的凋亡的发生过 而是在 诱导细胞凋亡的早期保护线粒体膜的稳定 而且 诱导凋亡并非主要依赖于线粒体凋亡途径的活化 其可以通过死亡受体凋亡通路激活 等发现敲除家族任何一个促凋亡基因 均可使细胞对 作用的敏感性减弱 因此认为在 诱导的凋亡中 促凋亡成员 是协同作用的。基于以上研究家族蛋白与肿瘤细胞对 敏感性之间的关系尚存在争议 值得进一步研究。四、细胞存活通路的活化与乳腺癌对内分泌和分子靶向治疗的敏感性磷脂酰肌醇 激酶 和丝裂原活化蛋白激酶 是经典的细胞存活通路其在内分泌及 耐药过程中均发挥着重要的作用。多种内外因素刺激均可通过活化 信号转导通路 诱导细胞的增殖、分化 避免细胞发生凋亡。 】的研究发现雌激素可以通过与相互作用迅速活化 促进细胞增殖。 等研究发现 活性的上调可以保护前列腺癌细胞逃过 诱导的凋亡【 同时该通路的过度活化是乳腺癌赫赛汀耐药的主要原因之一 。哺乳动物细胞中己鉴定出 信号转导通路它们主要负责各种细胞因子的信号传导 调节细胞的增殖 增强细胞的抗凋亡能力 并且在细胞膜受体启动的信号以及胞质中的信号传递至细胞核过程中发挥着十分重要的作用【 。体外研究发现 过表达的耐药细胞中有 活性的上调 抑制剂 可以逆转乳腺癌细胞的内分泌治疗耐药 等研究发现通路的活化可以不依赖于合成新的蛋白 直接抑制 通路的活化 使细胞对 。因此细胞存活通路在乳腺癌的内分泌治疗与分子靶向治疗耐药中均发挥着重要的作用。五、结语内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一 分子靶向治疗的出现为乳腺癌的治疗带来了新的曙光 但是内分泌治疗及分子靶向治疗的原发与继发性耐药困扰着临床医疗工作者 研究内分泌及分子靶向治疗的耐药机制 探索逆转耐药的新措施有望为肿瘤的临床治疗提供理论依据。 参考文献 介导乳腺癌三苯氧胺耐药细胞的生长实用肿瘤学杂志 在胰腺癌组织中的表达及其意义中国普外科杂志 增强他莫昔芬诱导乳腺癌细胞凋亡机制的探讨 中华肿瘤防治杂志 在乳腺癌中的表达及其临床意义年全国肿瘤分子标志及应用学术研讨会暨第五届中国中青年肿瘤专家论坛论文汇编 中国医科大学附属第一医院“优秀博士课题科研经费 万元 年…一中国医科大学附属第一医院“优秀博士课题科研经费 万元 年…一中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会金港榄香烯肿瘤学研究生奖学金 “沈阳市优秀研究生致谢 衷心感谢我的导师刘云鹏教授和滕月娥教授对我的精心指导和谆谆教诲。导师们一丝不苟、精益求精的工作态度、严谨治学的科研作风、谦虚宽忍的人品是我永远学习的榜样 使我受益终生。导师们广博的知识结构、深刻的洞察力和开放活跃的科研思想将对我今后的医学生涯产生深远的影响。在此 我向我的导师们表示崇高的敬意和诚挚的谢意 衷心祝福导师们身体健康 万事如意。衷心感谢在我实验过程中给予我巨大帮助和无私指导的曲秀娟老师、侯科佐老师。感谢中国医科大学附属第一院肿瘤内科全体医护人员多年来在各方面给予的关心、鼓励和帮助。感谢在肿瘤内科和我一起成长的师兄、师姐和同学们 尤其感谢曲晶磊师姐给予我的无私帮助 我们共同度过了人生中一段难忘的岁月 在肿瘤内科的日子将是我一生取之不尽的财富。最后衷心感谢我的父母、家人和朋友对我多年的理解和支持。 个人简介 姓名 闰顺朝性别 男民族 汉出生年月 月主要经历河北省南宫一中 承德医学院临床医学本科 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科硕士 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科博士

  泛素连接酶Cbl家族调控乳腺癌内分泌治疗与分子靶向治疗敏感性的机制研究和,治疗,调控,泛素连接酶,分泌和,乳腺癌的,与靶向治疗,机制研究,乳腺癌,调控机制

6up
电话:0519-83970828
传真:0519-83971008
地址:中国江苏.常州钟楼经济开发区童子河西路8-8号